Главное в материале

  • Около четверти меченых эндотелиальных клеток мышей при атеросклерозе сменили специализацию
  • У самок перестройка затронула 24,8% потомков клеток, у самцов — 18,6%, с разными направлениями
  • Белки KLF2 и CREB5 названы кандидатами в мишени для будущих препаратов

Клетки сосудов меняют «профессию» при атеросклерозе

Клетки эндотелия — тонкого слоя, выстилающего сосуды изнутри, — при атеросклерозе меняют специализацию, причём у самцов и самок мышей перестройка идёт по разным сценариям. К такому выводу пришли кардиологи из Чунцинского университета и Шанхайского университета Цзяотун; работа опубликована в журнале Communications Biology.

Как проводили эксперимент

Исследователи пометили эндотелиальные клетки мышей светящейся меткой и посадили животных, склонных к атеросклерозу, на жирную диету, чтобы в их артериях выросли бляшки. Через 12 недель команда прочитала активность генов каждой клетки в аортах и проследила судьбу метки: около четверти меченых клеток сменили профиль, превратившись в подобие гладкомышечных клеток, фибробластов (клеток соединительной ткани), жировых клеток и даже иммунных макрофагов.

Половые различия и роль гормонов

Различия между полами проявились и в масштабах перестройки, и в её направлении. У самок свою специализацию потеряли 24,8% потомков меченых клеток, у самцов — 18,6%. У самок чаще встречались потомки, похожие на гладкомышечные клетки и фибробласты, а у самцов — макрофагоподобные, поддерживающие воспаление. Гладкомышечный путь важен практически: из таких клеток строится фиброзная «шапочка» бляшки, которая у женщин обычно толще и делает бляшку стабильнее.

Гормоны и молекулярные переключатели

Разные клеточные сценарии согласуются с клинической картиной, знакомой врачам: женщины сталкиваются с явным атеросклерозом позже мужчин, но после менопаузы, когда уровень эстрогенов падает, их риск быстро догоняет мужской. Роль гормонов подтвердила группа самок с удалёнными яичниками — модель менопаузы: доля жировых клеток в стенках их сосудов выросла более чем вдвое. Гены-переключатели, задающие судьбу клеток, авторы проверили на вычислительных моделях и на человеческих клетках в пробирке: белок KLF2 сдерживает превращение эндотелия, а CREB5 подталкивает его к гладкомышечному пути. Эти молекулы исследователи называют кандидатами в мишени для будущих препаратов.

Ограничения и значение работы

Механизмы атеросклероза по большей части изучали на самцах, и лишь в последние годы Европейское общество кардиологов и Американская кардиологическая ассоциация начали требовать раздельного учёта пола в исследованиях. Пока выводы получены только на мышах, а клетки с «чужой» специализацией в бляшках — это состояния с определённым набором генов, а не полноценные взрослые клетки, поэтому до терапии, подобранной по полу пациента, ещё далеко. Ранее биологи выяснили, почему женская кожа заживляет раны быстрее мужской.

Почему это важно

Работа показывает, что пол влияет на клеточные механизмы атеросклероза, а не только на его клиническое течение: у самцов перестройка эндотелия ведёт к воспалительным макрофагоподобным клеткам, у самок — к более стабильной фиброзной «шапочке» бляшки. Это затрагивает прежде всего пациентов с сердечно-сосудистым риском, особенно женщин после менопаузы, у которых, по данным исследования, доля жировых клеток в сосудах резко выросла. Практическое следствие — обозначенные авторами мишени KLF2 и CREB5, которые могут лечь в основу будущих препаратов, хотя до терапии, подобранной по полу, пока далеко.